|
Acasa » AGENDA MEDICALA » DIFLUCAN
DIFLUCAN
Diflucan
Fluconazol
Prezentare farmaceutica: Capsule gelatinoase continând 50 mg, 100 mg, 150 mg sau 200 mg de fluconazol; pulbere pentru suspensie orala care prin reconstituire cu apa determina concentratii de 50 mg sau 200 mg fluconazol pe 5 ml; solutie intravenoasa continând 2 mg/ml fluconazol dizolvat în ser fiziologic.
Actiune terapeutica: Fluconazoiul face parte dintr-o noua clasa de agenti antifungici triazolici, fiind un puternic si specific inhibitor al sintezei nucleului sterol al fungilor. Administrat atât oral cât si intravenos, fluconazoiul a fost activ într-o mare varietate de infectii fungice la animale. S-a demonstrat actiunea sa împotriva infectiilor micotice oportuniste, cum ar fi infectii cu specii de Candida, inclusiv candidoza sistemica si candidoza la animale imunodeprimate; infectii cu Cryptococcus neoformans, inclusiv infectiile intracraniene; infectii cu specii de Microsporum; infectii cu specii de Trichophyton. Fluconazoiul s-a dovedit, de asemenea, activ în micozele endemice, studiate pe animale, incluzând infectiile cu Blastomyces dermatitides, cu Coccidioides immitis, inclusiv intracraniene si cu Histoplasma capsidatum la animale normale sau imunodeprimate. Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în administrarea orala si intravenoasa. Dupa administrarea orala, fluconazoiul este bine absorbit si nivelurile plasmatice (si biodisponibilitatea sistemica) sunt de peste 90% din nivelurile obtinute prin administrare intravenoasa. Absorbtia orala nu este afectata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratiile plasmatice de vârf, în conditii de administrare a jeun apar între 0,5 si 1,5 ore de la administrare, având un timp de înjumatatire plasmatic de aproximativ 30 de ore. Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata. In 90% din cazuri nivelurile plasmatice stabile de fluconazol sunt obtinute dupa 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice. Administrarea unei doze de atac în prima zi, dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unui nivel plasmatic stabil din ziua a doua în 90% din cazuri. Volumul de distributie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scazut (11-12%). Fluconazolul are o penetrabilitate buna în toate fluidele organismului studiate. Nivelurile de fluconazol în saliva si sputa sunt similare cu cele plasmatice. La pacientii cu meningite fungice, nivelul fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din nivelul plasmatic. Calea principala de excretie este cea renala, aproximativ 80% din doza administrata aparând ca medicament nemodificat în urina. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu cel al creatininei. Nu exista dovezi de existenta a metabolitilor circulanti. Timpul de înjumatatire plasmatic lung reprezinta baza pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale si a unei singure doze pe zi în celelalte indicatii. Fluconazolul este foarte specific pentru enzimele fungice dependente de citocromul P-450. Doza zilnica de 50 mg fluconazol, administrata timp de pâna la 28 de zile, s-a demonstrat a nu afecta concentratiile plasmatice ale testosteronului la barbati sau concentratiile steroizilor la femeile în perioada fertila. Fluconazolul în doze de 200-400 mg/zi nu are nici un efect clinic semnificativ asupra nivelurilor de steroizi endogeni, sau asupra raspunsului ACTH - stimulat la barbati sanatosi, voluntari. Studii privind interactiunea cu antipirina arata ca dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu îi afecteaza acesteia metabolismul.
Indicatii: Fluconazolul este indicat în tratamentul urmatoarelor afectiuni: Criptococoze, inclusiv meningita cu Cryptococcus si infectii cu alte localizari (pulmonara, cutanata). Pot fi tratati pacienti cu imunitate normala, dar si cei cu SIDA, pacienti care au suferit transplanturi de organe sau imunodeprimati din alte cauze. Fluconazolul poate fi utilizat ca tratament de întretinere pentru prevenirea recidivei în infectiile cu Cryptococcus la pacientii cu SIDA.
Candidoze sistemice, incluzând candidemia, candidoza diseminata si alte forme de infectii invazive cu Candida. Acestea includ si infectii ale peritoneului, endocardului, pulmonare si ale tractului urinar. Pot fi tratati si pacienti cu afectiuni maligne, pacienti în sectiile de terapie intensiva, pacienti în tratament cu citostatice sau cu medicamente imunosupresive sau pacienti care prezinta alte conditii ce predispun la infectii candidozice. Candidoze ale mucoaselor. Acestea includ infectiile oro-faringiene, esofagiene, bronhopulmonare neinvazive, candiduria, infectii cutaneomucoase si candidoza orala atrofica cronica. Pot fi tratati atât pacientii cu imunitate deprimata, cât si cei cu imunitate normala.
Candidoza vaginala acuta sau recurenta.
Prevenirea infectiilor fungice la pacientii cu neoplazii, care sunt predispusi la asemenea infectii ca rezultat al chimioterapie citotoxice sau al radioterapiei.
Dermatomicoze, incluzând Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor si infectii cu Candida.
Mod de administrare: Doza zilnica de fluconazol trebuie sa fie în functie de natura si severitatea infectiei fungice. Majoritatea cazurilor de candidoza vaginala raspund la terapia cu doza unica. Tratamentul infectiilor care necesita doze multiple trebuie continuat pâna când parametrii clinici
sau testele de laborator indica disparitia infectiei fungice. O perioada inadecvata de tratament poate conduce la reaparitia infectiei active. Pacientii cu SIDA, meningita criptococica sau candidoza oro-faringianâ recurenta necesita, de obicei; terapie de întretinere pentru a preveni recidivele.
Adulti: în meningita cu Cryptococcus si alte infectii cu Cryptococcus, doza uzuala este de 400 mg în prima zi si apoi 200-400 mg o data pe zi. Durata tratamentului la aceste infectii depinde de raspunsul clinic si micologic, dar este de obicei 6-8 saptamâni pentru meningita cu Crypiococcus. Pentru prevenirea recidivelor în cazul meningitei cu Cryptococcus la pacientii cu SIDA, dupa ce pacientul primeste o cura completa ca terapie primara, fluconazolul poate fi administrat nelimitat în doze zilnice de 200 mg. Pentru candidemie, candidoza diseminata, sau alte infectii invazive cu Candida, doza uzuala este de 400 mg în prima zi, apoi 200 mg zilnic. In functie de raspunsul clinic, doza poate fi crescuta la 400 mg zilnic. Durata tratamentului depinde de raspunsul clinic.
In candidoza oro-faringiana doza uzuala este de 50 mg/zi timp de 7-14 zile. Daca este necesar, tratamentul poate fi continuat perioade mai lungi în cazul pacientilor cu imunitate sever deprimata. Pentru candidoza orala atrofica a purtatorilor de proteze dentare, doza uzuala este de 50 mg/zi timp de 14 zile, concomitent cu masuri de antisepsie locala. Pentru alte infectii cu Candida la nivelul mucoaselor (exceptând candidoza vaginala), de exemplu esofagita, infectii bronhopulmonare neinvazive, candidurie, candidoza cutaneo-mucoasa, doza uzuala eficienta este de 50 mg/zi timp de 14-30 de zile.
In cazurile deosebit de dificile de infectii ale mucoaselor cu Candida, doza poate fi crescuta la 100 mg/zi.
In candidoza vaginala se administreaza o doza unica orala de 150 mg fluconazol.
Pentru prevenirea infectiilor fungice la pacientii cu neoplazii, doza va fi de 50 mg fluconazol o data pe zi, cât timp pacientul este supus riscului datorat chimiolerapiei citotoxice sau radioterapiei.
Pentru infectiile dermice incluzând Tinea pedis, corporis, cruris si infectiile cu Candida, dozajul recomandat este 150 mg o data pe saptamâna sau 50 mg o data pe zi. Durata tratamentului este în mod normal de 2-4 saptamâni, dar Tinea pedis poate necesita tratament pâna la 6 saptamâni. Pentru Tinea versicolor se recomanda 50 mg o data pe zi timp de 2-4 saptamâni.
Copii: dupa cum s-a specificat în capitolul "Precautii", folosirea de fluconazol la copii sub 16 ani nu se recomanda. Totusi, când medicul curant considera imperativa terapia cu fluconazol se recomanda urmatoarele doze pentru copii de 1 an si peste, cu functia renala normala: 1-2 ing/kilocorp pentru infectii superficiale cu Candida, 3-6 mg/kilocorp pentru infectii sistemice cu Candida sau Cryptococcus. Aceste recomandari aproximeaza dozele folosite la adulti în mg/kg. Totusi, date preliminare la copii între 5 si 13 ani au indicat ca eliminarea fluconazolului ar fi mai rapida decât la adulti. De aceea, pentru infectii severe sau care ameninta viata, pot fi necesare doze zilnice mai mari. La un numar restrâns de copii au fost administrate doze de pâna la 12 mg/kg/zi. Nu se va depasi doza maxima zilnica pentru adulti, care este 400 mg. La copii cu functia renala afectata, doza zilnica trebuie redusa dupa indicatiile date si la adulti, în functie de gradul de afectare renala.
La vârstnici, unde exista dovezi de insuficienta renala, se vor administra dozele uzuale.
Pentru pacientii cu afectare renala (clearance-ul creatininci <40 ml/min) dozele se vor ajusta dupa cum va fi descris în continuare. Pentru pacientii cu insuficienta renala: fluconazolul se excreta predominant în urina nemodificat. Nu sunt necesare modificari ale terapiei cu doza unica. In tratamentul cu doze multiple al pacientilor cu insuficienta renala, se administreaza doze normale în prima si a doua zi de tratament, si apoi intervalele de dozaj sau doza zilnica se vor modifica în functie de clearance-ul creatininei dupa cum urmeaza:
Clearance-ul .creatiniiiei {ml/min) Interval între doze/Doza zilnica
>40 24 ore (regim normal de dozaj)
21-40 48 ore sau 1/2 din doza zilnica uzuala
10-20 72 ore sau 1/3 din doza zilnica uzuala
Pacienti dializati regulat O doza dupa fiecare sedinta/le dializa
Mod de utilizare: fluconazolul poate fi administrat oral sau în perfuzie intravenoasa într-un ritm care sa nu depaseasca 10 ml/min, calea de administrare depinzând de starea clinica a pacientului. Când se face transferul de la calea intravenoasa la cea orala, sau invers, nu este necesara schimbarea dozei zilnice. Fluconazolul este conditionat în solutie de clorura de sodiu 0,9%, fiecare 200 mg (100 ml/flacon) continând 15 mmol de Na+ si CI". Datorita faptului ca fluconazolul este disponibil ca solutie salina diluata, la pacientii ce necesita restrictii de sodiu, sau fluide, trebuie luata în considerare rata de administrare a fluidului. Fluconazolul administrat intravenos este compatibil cu urmatoarele solutii perfuzabile: dextroza 20%; solutie Ringer; solutie Hartmann; clorura de potasiu în dextroza; bicarbonat de sodiu 4,2%; aminofuzin; ser fiziologic. Fluconazolul poate fi administrat printr-o cale de abord venoasa existenta cu una din solutiile amintite. Desi nu s-au semnalat incompatibilitati specifice, nu se recomanda amestecarea cu orice alt medicament în perfuzie. Pulberea pentru suspensie orala odata reconstituita trebuie aruncata dupa 14 zile.
Supradozare: în caz de supradozare poate fi necesar tratamentul simptomatic (masuri de sustinere si lavaj gastric, dupa necesitate). Fluconazolul este larg excretat în urina; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade nivelul plasmatic cu aproximativ 50%.
Reactii adverse: Fluconazolul estf> în general bine tolerat. Cele mai comune efecte secundare asociate cu fluconazolul sunt legate dejractul gastro-intestinal. "Acestea includ: greata, dureri abdominale, diaree si fia-tulenta. Dupa acestea, cel mai comun efect secundar observat a fost rash-ul.
In timpul tratamentului cu fluconazol sau alti agenti asemanatori, la unii pacienti, mai ales la cei cu afectiuni grave cum ar fi SIDA, cancerul, au fost observate modificari ale testelor functionale renale, hematologice si hepatice, dar semnificatia clinica si relatia cu tratamentul este nesigura. Pacientii cu SIDA sunt mai expusi la aparitia unor reactii cutanate severe la multe medicamente. Un numar scazut de pacienti cu SIDA au dezvoltat asemenea reactii, în general când au primit fluconazolul concomitent cu alti agenti cunoscuti a fi asociati cu reactii cutanate exfoliative. Daca apare rash cutanat la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala si este considerat datorita fluconazolului, terapia cu acest agent va fi oprita. Pacientii cu infectii fungice invazive/sistemice, care dezvolta rash-uri, necesita o atenta monitorizare si fluconazolul va fi întrerupt în cazul aparitiei leziunilor buloase si a eritemului polimorf. Ca si la alti agenti azolici, s-au raportat rare cazuri de anafilaxie.
Contraindicatii: Fluconazolul nu va fi utilizat la pacienti cu sensibilitate cunoscuta la medicament sau la alti compusi azolici înruditi.
Avertisment: foarte rar, pacienti care au decedat datorita unor afectiuni severe de fond si care primisera doze multiple de fluconazol au prezentat post-mortem necroza hepatica. Acesti pacienti primisera mai multe medicamente concomitent, unele dintre ele cunoscute ca fiind potential hepato-toxice si/sau aveau si alte afectiuni care ar fi putut conduce la necroza hepatica. In consecinta, deoarece o relatie cauzala cu fluconazolul nu poate fi exclusa, la pacientii la care apare o crestere semnificativa a enzimelor hepatice trebuie avut în vedere raportul risc/beneficiu al continuarii tratamentului cu fluconazol. Ca si cu alti azoli, s-au raportat cazuri rare de anafilaxie.
Precautii: folosirea în timpul sarcinii: fluconazolul a fost putin folosit la om în timpul sarcinii. Reactii adverse fetale s-au observat la animale, doar la doze mari de fluconazol, acestea fiind asociate si cu toxicitate materna. Aceste reactii nu au fost relevante pentru fluconazol folosit în doze terapeutice. Totusi, folosirea fluconazolului în timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia pacientelor cu infectii fungice severe sau care pun în pericol viata si în care fluconazolul poate fi folosit daca beneficiul anticipat este mai mare decât riscul posibil asupra fatului.
Folosirea la femeile care alapteaza: fluconazolul apare în laptele uman în concentratii similare cu cele plasmatice si de aceea nu se recomanda femeilor care alapteaza.
Folosirea la copii: datele privind folosirea fluconazolului la copii sub 16 ani sunt limitate, de aceea în prezent nu recomandam folosirea fluconazolului la acesti pacienti decât daca tratamentul antifungic este imperativ si nu exista alte variante de tratament potrivite. Exista date limitate privind folosirea fluconazolului la nou-nascuti si de aceea folosirea sa la copii sub vârsta de 1 an nu este recomandata.
Alte observatii: nu s-a observat ca fluconazolul sa modifice capacitatea de conducere auto sau folosire a masinilor.
Interactiuni medicamentoase: fluconazolul creste timpul de protrombina dupa administrarea de warfarina la subiectii de sex masculin sanatosi. Desi cresterea a fost mica (12%), se recomanda o monitorizare atenta a timpului de protrombina la pacientii ce fac tratament cu anticoagulante cumarinice. S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul înjumatatire al sulfonilureelor orale administrate concomitent (clorpropamid, glibenclamid, glipizid si tolbutamid) la voluntarii sanatosi. Fluconazolul si sulfonilureele orale pot fi administrate concomitent li pacientii diabetici, dar trebuie avut în vedere riscul episoadelor hipoglicemice. Intr-un studiu cinetic de interactiune, administrarea concomitenta de fluconazol si doze multiple de hidroclorotiazide la voluntari sanatosi a dus la cresterea concentratiei plasmatice a fluconazolului cu 40%. Acest efect nu necesita schimbarea dozei de fluconazol la subiectii ce primesc concomitent diuretice, dar trebuie avut în vedere totusi. Administrarea concomitenta a fluconazolului cu fenitoina poate determina cresteri clinic semnificative ale nivelurilor de fenitoina. Daca este necesar sa se administreze ambele medicamente concomitent, nivelurile de fenitoina trebuie monito-rizate si doza ajustata pentru a mentine nivelul terapeutic.
S-au efectuat doua studii cinetice în care s-a administrat un contraceptiv combinat oral, concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra nivelurilor hormonale în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi concentratiile urinare de etinilestradiol levonorgestrel au crescut cu 40% si respectiv 24%. Este improbabil ca administrari repetate de fluconazol în aceste doze sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.
Studii de interactiune au aratat ca absorbtia de fluconazol nu este afectata clinic semnificativ în cazul administrarii concomitente a fluconazolului cu alimente, cimetidina, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.
Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a avut ca rezultat o scadere cu 25% a concentratiei urinare a fluconazolului si o scadere cu 20% a timpului de înjumatatire a fluconazolului. La pacientii care primesc concomitent rifampicina trebuie luata în considerare o crestere a dozei de fluconazol.
Un studiu cinetic la pacienti cu transplant renal a descoperit ca fluconazolul în doze de 200 mg zilnic creste usor concentratiile de ciclosporina. Totusi, într-un alt studiu cu doze multiple cu 100 mg/zi, fluconazolul nu a afectat nivelurile de ciclosporina la pacienti cu transplant de maduva hematogena. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de ciclosporina la pacientii care primesc fluconazol.
Intr-un studiu de interactiune controlat cu placebo, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a ratei medii a clearance-ului plasmatic al teofilinei. Pacientii care primesc doze înalte de teofilina, sau la care, din alte motive, exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie observati pentru a depista aceste semne în timp ce primesc fluconazol si terapia trebuie modificata, corespunzator daca semnele de toxicitate apar.
Dorim sa avizam medicii ca nu s-au efectuat studii de interactiune cu alte medicamente, dar aceste interactiuni
pot aparea.
|
|
